Lograr que los animales y los humanos se duerman mientras se someten a procedimientos quirúrgicos es uno de los avances más importantes de la ciencia médica. La anestesia y la asepsia han sido dos pilares fundamentales para el desarrollo de la cirugía.
A pesar de que los anestésicos se utilizan todos los días en miles de hospitales para inducir, de forma segura, la pérdida del conocimiento y la relajación muscular su mecanismos molecular, que apunta a la membrana plasmática de la célula, sigue siendo en parte una incógnita.
En este hilo os voy a contar un poco de la historia de la anestesia y la gran revolución que supuso el descubrimiento del propofol por John Glen, mostrando sus ventajas y los avatares durante su desarrollo
En el siglo XVI Paracelso usa por primera vez el éter en animales y Valerius Cordus es capaz de destilar el dietil éter a partir del etanol y el ácido sulfúrico.
En el año 1800 Humphrey Davy, el médico conocido por el uso de extractos de digitalis para tratar la hidropesía, hoy en día insuficiencia cardíaca congestiva, defendido el uso del óxido nitroso como anestésico
En 1846 W.T.G. Morton usó el dietil éter para una cirugía en la era moderna. El anfiteatro donde se realizó la operación fue conocido posteriormente como la «Cúpula de éter».
Oliver Wendell Holmes., decano de la Facultad de Medicina de Harvard sugirió el término anestesia a Morton para describir el procedimiento.
La publicación de Henry Jacob Bigelow «Insensibilidad durante operaciones quirúrgicas producidas por inhalación» que detalla el descubrimiento de la anestesia con éter, fue seleccionado por los lectores del New England Journal of Medicine como el artículo más importante en la historia de la revista.
En 1850 John Snow usó el cloroformo para controlar el dolor del parto
a la reina Victoria de Inglaterra. Este fue el el mismo atribuyó un brote de cólera a un pozo de agua y lanzó la disciplina de epidemiología
en salud pública.
A principios del siglo XX se sintetizaron anestésicos de uso local como la procaína y lidocaína.
Hemos visto que los primeros métodos dependían casi exclusivamente en anestésicos inhalatorios gaseosos como como éter, cloroformo y óxido nitroso, que típicamente produce de inicio lento anestesia, recuperación lenta de la conciencia, y, a menudo, postoperatorio complicado y molesto.
En 1927 Ralph M. Waters introdujo el ciclopropano, una gas dulce que era un buen inductor del sueño de forma agradable, pero con potentes efectos adversos cardiovasculares que, junto con su carácter explosivo, frenaron su uso.
A John Lundy se le atribuye en 1939 haber llevado a la práctica clínica el primer el anestésico intravenoso, el tiopental de sodio (pentotal sódico), un barbitúrico muy potente que inducía la anestesia rápidamente.
A pesar de sus ventajas, el pentotal no se consideró adecuado para mantener anestesia debido a su lento metabolismo. Múltiples administraciones aumentar el tiempo de recuperación del paciente y riesgo de efectos adversos. Sin embargo, tiopental siguió siendo en todo el 1960, combinado con inhalaciones más nuevas
Michael Johnstone en 1956 presenta clínicamente el halotano, el primer anestésico general bromado y volátil de la actualidad.
Y 130 años después del inicio de la anestesia, John (Iain) Glen dirigió la transformación del 2,6 diisopropilfenol (propofol) de un solvente químico al anestésico más transformador desde el éter. Veamos un poco la historia del descubrimiento.
El pentotal tenían muchos efectos secundarios que complicaban su uso. En particular, los pacientes se despertaban lentamente y, a menudo, sentían náuseas y malestar.
John Glen era un veterinario especializado en anestésico en la Universidad de Glasgow que buscaba mejores alternativas al pentotal sabiendo que el efecto anestésico dependía de la interacción con la membrana de la célula.
Pero percibió que la investigación académica no le ofrecía todas la herramientas que necesitaba por lo que en la década de 1970 ingresó en Imperial Chemical Industries (ICI), donde buscó entre los miles de compuestos que habían sintetizado a lo largo de los años con
características lipofílicas y que habían sido abandonados por ello al no poderse administrar de forma intravenosa.
Se centró en la síntesis y evaluación biológica de una gran serie de fenoles sustituidos con alquilo, uno de los cuales se convertiría en el ingrediente activo del propofol. Las primeras pruebas en animales fueron alentadoras.
Los ratones se dormían rápidamente con propofol y cuando se despertaban eran capaces de realizar tareas que implicaban mantener el equilibrio sobre una viga estrecha, lo que sugería que habían recuperado la conciencia con la cabeza despejada.
Pero la droga estuvo a punto de fallar. El propofol era poco soluble en agua por lo que antes de que pudiera inyectarse en humanos, el propofol tenía que mezclarse con otra sustancia para hacerlo soluble.
En los ensayos iniciales, se solubilizó con Cremophor EL, una formulación a base de aceite de ricino.
En 1978, se iniciaron ensayos clínicos a gran escala y en 1980 se detuvieron debido a un pequeño número de reacciones adversas (anafalaxis), e ICI detuvo cualquier ensayo o trabajo adicional sobre el propofol.
Glen se negó a seguir la directrices y mostró que el aceite de ricino era el responsable de las reacciones adversas, no el ingrediente activo, el propofol.
Fue una gran lucha para convencer a la empresa de que el propofol valía la pena desarrollarlo, que no se trataba de un tiopental más, era más potente y conllevaba un riesgo mucho menor de náuseas postoperatorias.
Gracias a ello, Glen consiguió que le permitiera desarrollar formulaciones alternativas para su uso en modelos preclínicos. Tras más de una década consiguió desarrollar una emulsión segura y eficaz.
Al mismo tiempo Glen había completado su doctorado en la Universidad de Glasgow sobre la farmacología de agentes intravenosos y directamente supervisó el inicio de los ensayos clínicos con la nueva formulación en Europa, que finalmente fue aprobada en 1986.
Así el propofol alcanzó la aceptación mundial para el inicio de la anestesia y reemplazó completamente al pentotal.
La velocidad a la que las personas se recuperan de la anestesia ha tenido un impacto profundo en el desarrollo de algunas técnicas médicas, permitiendo que algunos pacientes regresen a casa el mismo día de la cirugía o de la exploración.
Glen prosiguió con la segunda fase de su visión del propofol, el mantenimiento de la anestesia mediante sistemas de infusión.
Debido a sus propiedades farmacocinéticas favorables, Glen tenía claro que el propofol podría usarse para el mantenimiento a largo plazo de la anestesia sin el uso secundario de anestésicos inhalados.
Glen desarrolló un híbrido entre un fármaco y un sistema de software para la administración continua y controlada del fármaco.
El propofol viene en una solución blanca (le llaman leche de la amnesia) que consiste en aceite de soja, grasas purificadas de yemas de huevo y glicerol.
Aunque hay personas alérgicas al huevo, se considera seguro porque suelen ser alérgicas a las proteínas de los huevos, no a la grasa.
Este anestésico ha sido el gran transformador al ser un inductor del sueño tan rápido, metabolizarse fácilmente y permitir un despertar muy rápido con la cabeza despejada.
Por ello aceleró el crecimiento de la cirugía ambulatoria e hizo más llevadero molestos procedimientos como la colonoscopia.
Así mismo, la adopción de propofol para procedimientos radiológicos diagnósticos y terapéuticos permitió el desarrollo de tecnologías de imagen innovadoras.
De particular importancia es el papel que ha tenido el propofol en el uso seguro de estudios de imagen en niños pequeños que requieren una inmovilidad prolongada para obtener imágenes adecuadas.
Cambió radicalmente el mantenimiento de la anestesia y al infundirse de forma continua, permitió un gran avance en la cirugía de cabeza al eliminar el bloqueo del paso de las vías respiratorias mediante el uso de anestésicos inhalados.
Pero, ¿como funciona el propofol? El 2,6-Diisopropylphenol (IUPAC) en la era de los emoji parece una persona con los brazos levantados que corresponde a los dos brazos de propilo y una cabeza compuesta por el radical hidroxilo.
En su forma pura es un líquido blanquecino que se congela a 19ºC y es completamente liposoluble e hidrofóbico.
Los anestésicos y en concreto el propofol afectan a un receptor de membrana de las células del sistema nervioso central que se llama GABAA, manteniéndolos activo durante mucho tiempo y modulando la actividad de la hendidura sináptica.
Además otra diana del propofol es la sintaxin 1A. Este hallazgo es muy novedoso y veamos que sucede: las vesículas sinápticas almacenan neurotransmisores que se liberan durante la exocitosis regulada por calcio.
La especificidad de la liberación de neurotransmisores requiere la localización tanto de las vesículas sinápticas como de los canales de calcio en la zona activa presináptica. El propofol restringe el movimiento de syntaxin1A, requerido en las sinapsis de todas las neuronas.
Esta restricción conduce a una disminución de la comunicación entre las neuronas del cerebro.
Esta interrupción podría ser clave para entender la forma en que el propofol permite que se realice una cirugía sin dolor: primero nos deja inconscientes como lo haría una pastilla para dormir normal, y luego interrumpiría la conectividad cerebral.
Pero el propofol es tristemente conocido por ser el agente que causó la muerte a Michael Jackson en 2009 y por que en 2012 algún estado de USA lo adoptó para la inyección letal a los reos condenados a muerte.
Afortunadamente todas las empresas se negaron servir el producto y tuvo que desestimarse ese uso. En definitiva, la persistencia y perseverancia de Glen fue necesaria para llevar el propofol a buen término.
Su visión y creatividad en el cribado químico para identificar el propofol, el desarrollo de la formulación para la administración de anestésicos, el diseño de los ensayos clínicos y su aprobación para la administración intravenosa continua
han transformado la experiencia hospitalaria para cientos de millones de pacientes. Este logro histórico le valió el famosísimo premio Lasker de investigación clínica en 2018.
